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2024/4/3 17:44:00
類風濕性關節(jié)炎(RA)是一種全身性自身免疫性疾病,影響全球約1%的人口。如果不及時治療,大約75%的患者會在3年內出現(xiàn)關節(jié)畸形和殘疾。越來越多的證據支持滑膜巨噬細胞(SMs)在RA2發(fā)病機制中的關鍵作用。
有研究者發(fā)現(xiàn),組織內細胞的特異性消耗導致關節(jié)炎的加速發(fā)展,而循環(huán)單核細胞和滑膜MDMs的消耗顯著降低了RA的嚴重程度。重新編程募集的滑膜MDMs的炎癥表型有助于關節(jié)炎緩解。直接靶向巨噬細胞是有希望的,但仍然存在挑戰(zhàn)。因此,RA的治療迫切需要一種合理的治療方法,能夠減輕滑膜炎癥,逆轉骨質侵蝕。
近日,來自安徽醫(yī)科大學的研究者們在Acta Pharm Sin B.雜志上發(fā)表的文章,揭示靶向GRK2活性是抑制MDMs浸潤的可行策略,為控制RA的關節(jié)炎癥和血管生成提供了一種獨特的方法。
類風濕性關節(jié)炎(RA)是一種病因復雜的自身免疫性疾病。單核細胞源性巨噬細胞(MDMs)浸潤與RA嚴重程度相關。已經報道了g蛋白偶聯(lián)受體激酶2 (GRK2)的缺失通過恢復g蛋白偶聯(lián)受體信號將巨噬細胞重編程為抗炎表型。然而,隨著越來越多的GRK2相互作用蛋白被發(fā)現(xiàn),GRK2在RA中的相互作用機制尚未得到充分研究。
因此,在膠原誘導的關節(jié)炎小鼠模型中,研究者使用GRK2f/fLyz2-Cre+/-老鼠。在GRK2f/fLyz2-Cre+/-老鼠中證明了滑膜炎癥和M1極化改善。RNA-seq和雙熒光素酶報告基因檢測的輔助實驗發(fā)現(xiàn)過氧化物酶體增殖激活受體γ (PPARγ)是一種新的grk2相互作用蛋白。
研究者進一步證實,促進巨噬細胞遷移誘導血管生成的fms相關酪氨酸激酶1 (Flt-1)被GRK2- PPARγ信號通路抑制。從機制上講,CIA MDMs中過量的GRK2膜募集減少了PPARγ配體結合域的激活,增強了Flt-1的轉錄。此外,用GRK2活性抑制劑治療小鼠可顯著減少CIA病理、Flt-1t巨噬細胞誘導的滑膜炎癥和血管生成。PPARγ抑制Flt-1的轉錄并導致血管生成。
總之,本研究數(shù)據表明靶向GRK2活性是抑制ccr2 + MDMs浸潤的可行策略,為控制RA的關節(jié)炎癥和血管生成提供了一種獨特的方法。