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特發(fā)性肺纖維化是一種進(jìn)展迅速且致命的肺部疾病,發(fā)病機(jī)理尚不清楚,缺乏安全有效的治療藥物,是威脅人類健康的一大挑戰(zhàn)。前不久,我國科學(xué)家在這一領(lǐng)域取得重要突破:揭示特發(fā)性肺纖維化發(fā)生的細(xì)胞和分子機(jī)制,并找到了有望治療肺纖維化疾病的新靶點(diǎn)。該成果由北京生命科學(xué)研究所/清華大學(xué)生物醫(yī)學(xué)交叉研究院湯楠實(shí)驗(yàn)室牽頭,與中日友好醫(yī)院的代華平團(tuán)隊(duì)和普沐生物科技有限公司研發(fā)團(tuán)隊(duì)合作完成,相關(guān)論文近日在線發(fā)表于國際學(xué)術(shù)期刊《細(xì)胞—干細(xì)胞》。

臨床研究顯示,特發(fā)性肺纖維化進(jìn)展過程中,病變是由肺組織邊緣起始并向中心不斷蔓延,進(jìn)而引起肺功能發(fā)生進(jìn)行性和不可逆的下降。2020年,湯楠實(shí)驗(yàn)室成功構(gòu)建了一種可以高度模擬特發(fā)性肺纖維化發(fā)病特征的進(jìn)展性肺纖維化小鼠模型,并在國際上首次證明:肺泡再生障礙導(dǎo)致?lián)p傷后激活的肺泡干細(xì)胞被卡在分化的中間狀態(tài),致使其暴露于持續(xù)升高的機(jī)械張力,這是誘發(fā)肺纖維化從肺葉邊緣起始并不斷向肺中心進(jìn)行性發(fā)展的關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)因素。

多個(gè)國際團(tuán)隊(duì)的研究也表明:肺損傷誘導(dǎo)的中間態(tài)肺泡干細(xì)胞與肺纖維化密切相關(guān)。但是,中間態(tài)肺泡干細(xì)胞引發(fā)肺纖維化發(fā)生的細(xì)胞和分子機(jī)制,仍然是一個(gè)未解之謎。

為此,湯楠團(tuán)隊(duì)進(jìn)行了深入的探索。他們首先發(fā)現(xiàn),伴隨處于中間態(tài)的肺泡干細(xì)胞從邊緣向中心的分布比例不斷升高,肺纖維化也從邊緣向中心不斷進(jìn)展。“由于中間態(tài)的肺泡干細(xì)胞高表達(dá)多種促纖維化的基因,這類干細(xì)胞很可能通過分泌促纖維化的因子直接參與調(diào)控纖維化的發(fā)生。”湯楠說。

哪種因子調(diào)控特發(fā)性肺纖維化的發(fā)生?科研人員把目標(biāo)鎖定在中間態(tài)肺泡干細(xì)胞中特異性表達(dá)的雙調(diào)蛋白——AREG上。

為證明AREG在肺纖維化中的作用,科研人員在進(jìn)展性肺纖維化動(dòng)物模型中,從肺泡干細(xì)胞中特異性敲除了AREG,這顯著抑制了肺纖維化發(fā)生,并提高終點(diǎn)動(dòng)物的生存率。同時(shí),他們?cè)诮】敌∈蟮姆闻莞杉?xì)胞中持續(xù)性誘導(dǎo)AREG過表達(dá),顯著引起了肺組織纖維化發(fā)生。研究證明,AREG是驅(qū)動(dòng)肺纖維化發(fā)生和進(jìn)展的充分必要條件。