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近日,中山大學(xué)附屬第八醫(yī)院張慧東教授團(tuán)隊(duì)在環(huán)境和健康國際知名學(xué)術(shù)期刊Environment International上發(fā)表了題為“BaP/BPDE suppresses homologous recombination repair in human trophoblast cells to induce miscarriage: the roles of lnc-HZ08”的原創(chuàng)性實(shí)驗(yàn)研究成果。這項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)環(huán)境污染物BaP/BPDE通過上調(diào)lnc-HZ08而抑制滋養(yǎng)細(xì)胞中DNA雙鏈斷裂(DSB)的同源重組(HR)修復(fù),進(jìn)而引發(fā)流產(chǎn)。

越來越多的研究顯示,苯并[a]芘(BaP)及其代謝產(chǎn)物苯并[a]芘-7,8-二氫二氧-9,10-環(huán)氧化物(BPDE)暴露會(huì)導(dǎo)致滋養(yǎng)細(xì)胞功能障礙而引發(fā)流產(chǎn)。DNA雙鏈斷裂(DSB)的同源重組(HR)修復(fù)在維持遺傳穩(wěn)定性和細(xì)胞正常功能中起著至關(guān)重要的作用。然而,BaP/BPDE是否可能抑制人滋養(yǎng)細(xì)胞中HR修復(fù)而引發(fā)流產(chǎn),及其潛在的表觀遺傳調(diào)控機(jī)制完全不清楚。

本研究發(fā)現(xiàn)BaP/BPDE通過上調(diào)lnc-HZ08而抑制滋養(yǎng)層細(xì)胞中DSB的HR修復(fù),進(jìn)而引發(fā)流產(chǎn)。在機(jī)制上,lnc-HZ08通過三條途徑抑制滋養(yǎng)層細(xì)胞中DSB的HR修復(fù):①下調(diào)FOXA1的表達(dá)水平,從而抑制FOXA1介導(dǎo)的BRCA1和CtIP的mRNA轉(zhuǎn)錄;②通過lnc-HZ08的第一個(gè)片段與CtIP競爭性結(jié)合,從而削弱BRCA1和CtIP蛋白的相互作用;③抑制BRCA1介導(dǎo)的CtIP泛素化。在BaP暴露的小鼠流產(chǎn)模型中,補(bǔ)充Ctip可以有效地恢復(fù)(即增加)HR修復(fù)效率并減輕流產(chǎn)。

本研究不僅揭示了BaP/BPDE暴露、HR修復(fù)障礙與不明病因流產(chǎn)之間的相關(guān)性和因果關(guān)系,還揭示了lnc-HZ08調(diào)控的BRCA1/CtIP介導(dǎo)的HR修復(fù)的新機(jī)制,為BaP/BPDE引發(fā)的不明原因流產(chǎn)的發(fā)病機(jī)制和治療提供了新的潛在治療靶點(diǎn)。